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顶刊首发！我院全球第一个同时阻止胆固醇/甘油三酯吸收的抑制剂取得重要进展
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发布时间：2021-06-08
我院邢东明创新团队在双功能分子新药创制领域取得重要进展，全球首个胆固醇/甘油三酯吸收双功能抑制剂的研究成果近期在国际知名药学顶级期刊《欧洲药物化学》(EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY )发表，成为脂代谢双功能分子新药研究领域具有标志性的进展。青岛大学附属医院为第一作者单位及第一通讯单位，相关成果已申报2项发明专利，同时申请国际PCT专利。
开拓肥胖 / 高脂的“蓝海”
中国一般肥胖流行率
根据国新办最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020）年》报告显示，中国的肥胖人口位居世界首位，城乡各年龄组居民超重肥胖率继续上升，18岁及以上居民超重率和肥胖率分别为34.3%和16.4%。与此同时，我国高胆固醇血症患者超过8000万，且不断攀升。肥胖和高胆固醇血症现均被视为糖尿病、心脑血管，癌症等重大疾病的主要危险因素。
尽管肥胖和高胆固醇血症多合并存在，然而国内外目前尚无同时调脂、减肥的药物上市，该领域的新药研发将开辟一个巨大的新“蓝海”市场。
减肥调脂：同时抑制脂肪/胆固醇吸收
是理想的首选方向
目前一线调脂药物，如他汀类、贝特类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶或脂肪酸合成途径的关键酶乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)发挥作用。尽管疗效确切，但面临副作用多、长期服用耐受性差等诸多问题。
肠道是胆固醇、甘油三酯吸收的主要场景，因此肠道吸收选择性抑制剂仅作用于小肠，抑制胆固醇、甘油三酯的吸收，减少血液转运，从而降低胆固醇、甘油三酯水平。该类药物的安全性和耐受性研究均显示与其他类降脂药物有明显优势，因此不难理解美国国家药监局FDA对该类药物研发审评的倾斜鼓励政策。
PTL/NPC1L1：脂肪与胆固醇吸收的
关键“钥匙”
胰腺甘油三酯酯酶（PTL）和肠道Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)蛋白分别是甘油三酯、胆固醇吸收的关键靶点。全球医药巨头罗氏公司创制的PTL抑制剂奥利司他1998年被批准用于治疗肥胖症，迄今依然是减肥领域堪称经典的标杆药物， 2019年全球市场规模超30亿元。胆固醇吸收NPC1L1抑制剂的经典代表药物是依折麦布，由另外一位全球药业巨无霸美国默沙东公司研制，2002年获得FDA批准用于治疗高胆固醇血症，最高年销售额近30亿美元。
“一石双鸟”：顶刊首发全球第一个同时抑制
胆固醇/甘油三酯吸收的新型抑制剂
这项原创性进展基于我院研究团队首次提出的同时抑制肠道胆固醇/甘油三酯吸收新策略思路，并建立了开拓性的创制方法。研究团队在前期10多年新药创制的积累基础上，以甘油三酯、胆固醇的分子吸收关键蛋白PTL和NPC1L1为靶点，通过对天然小分子先导化合物苗头分子的模拟分析，利用分子叠合、骨架跃迁、分子对接以及动力学计算等计算机模拟筛选计算，完成PTL/NPC1L1双靶抑制剂的设计以及近百个化合物的虚拟筛选；通过蛋白和细胞水平评价方法筛选评价，经过近三年艰辛努力终于成功创制能够同时抑制胆固醇以及甘油三酯吸收的新型双功能抑制剂，实现“一箭双雕”，其对PTL以及NPC1L1的抑制活性分别与国际化减肥标杆药物奥利司他、胆固醇吸收抑制药物依折麦布相当，成为潜在的“双剑”药物，成为双功能分子脂代谢新药研究领域具有标志性的重要进展，为肥胖合并高脂血症的巨大群体需求带来新药物机遇。
创新团队建设是把握全球双功能
分子新药机遇期的关键
新药创制是漫长的多专业紧密协同创新的过程，每位成员都是创新关键。论文第一作者研发团队骨干成员张仁帅博士在双功能分子的合成、模拟筛选等工作独当一面做出重要贡献，宋正明、薛娇、王超、原阳、陈五军、李梦娇、邹林峰、高远真、叶婷、张钰坤、卢琦等成员分别在药物分析、活性评价方法等方面的工作中均发挥了重要价值。
邢东明教授表示，目前全球新药创制领域的热点ADC药物和PROTAC技术均属于双功能分子范畴，将在现有工作基础上进一步加强创新团队的可持续发展建设，纵向进一步深化完善成药性研究、横向拓展创制肿瘤以及其他重大疾病的新型双功能抑制剂创制，为我国原创性新药的自主研发事业体现青大价值。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113358
