代谢是维持细胞生命活动的物质能量基础。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有独特的代谢特征，以满足其快速增殖和迁移的需要，进而促进肿瘤的发生与发展。

有意思的是，近年来一系列的研究发现有些代谢酶除了能发挥“经典”的调控代谢功能外，还具有“非经典”的兼有功能（moonlighting functions）。例如，丙酮酸激酶M2（PKM2）、磷酸甘油酸激酶1（PGK1）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）、酮己糖激酶亚型A（KHK-A）、2,6-磷酸果糖2-激酶（PFKFB3）等多种代谢酶同时具有蛋白激酶的活性。然而，代谢酶能否发挥蛋白磷酸酶的功能，一直以来都未能得到证实。

2022年10月20日，吕志民教授团队在Nature Cell Biology杂志在线发表了题为《Fructose-1,6-bisphosphatase 1 functions as a protein phosphatase to dephosphorylate histone H3 and suppresses PPARα-regulated gene transcription and tumour growth》的文章（PMID:36266488），首次揭示了代谢酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）具有蛋白磷酸酶的功能，催化组蛋白H3去磷酸化，从而调节基因的转录抑制肿瘤的发生发展，FBP1的O-糖基化或FBP1的缺失／低表达（如肾透明细胞癌）则削弱了其抑癌的效果（图1）。

图1   吕志民教授团队发现代谢酶具有蛋白磷酸酶功能

      针对这一十分重要的发现，我院特聘教授马蕾娜联合芝加哥大学教授赵英明近期在PROTEIN & CELL杂志在线发表了题为《Face off: a metabolic enzyme becomes a protein phosphatase》的评述文章。该评述向读者系统地讲述了吕志民教授团队该发现的过程与实验结果。评述同时指出，人类基因组编码1653种代谢酶，而编码的蛋白激酶和磷酸酶之和不足800种，在细胞面临代谢压力或致癌信号时，能重编程代谢酶，赋予这些代谢酶前所未有的新功能，以满足细胞对生存和无限增殖的需求。吕志民教授团队的发现不仅拓展了人们对代谢酶功能的了解，同时也为今后发展新的治疗策略和手段提供了理论支持。

图2 FBP1在正常细胞和癌细胞中对组蛋白H3去磷酸化的调控示意图

（图源：Gaoxiang Zhao,et al.,Protein & Cell, 2023）

      2022年10月20日，吕志民教授团队在Nature Cell Biology杂志在线发表了Fructose- 1,6-bisphosphatase 1 functions as a protein phosphatase to dephosphorylate histone H3 and suppresses PPARα-regulated gene transcription and tumour growth 的研究论文，首次揭示了代谢磷酸酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能够作为蛋白磷酸酶去除组蛋白 H3 的磷酸化修饰，来调控基因转录发挥其抑癌功能，而肿瘤细胞中 FBP1 的O-糖基化或 FBP1 的缺失/低表达（如肾透明细胞癌）削减了其抑癌功能，促进肿瘤的发生发展。

在不同的信号传导途径中蛋白磷酸酶有不同的蛋白底物。2023年1月16日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(上海生物化学与细胞生物学研究所) 杨巍维研究组、中科院大连化学物理研究所李国辉研究组、广州大学王雄军教授及复旦大学附属中山医院李全林教授合作在Cell Research上发表了Fructose-1,6-bisphosphatase1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis 的研究论文。该研究揭示了 FBP1 除上述报道的去除组蛋白 H3 磷酸化修饰外，还能够去除 IκBα 的磷酸化修饰，对防止结直肠癌的发生起关键作用。

2023年2月24日，青岛肿瘤研究院张刚教授联合邱文生教授和吕志民教授在《Cell Research》发表评述文章“Repurposing FBP1: dephosphorylating IκBα to suppress NFκB”。评述阐明 ：蛋白磷酸化是受蛋白激酶和蛋白磷酸酶调控的一种关键的蛋白质修饰，在细胞的生命活动中起着重要的调节作用。人类基因组编码 500 多个蛋白激酶，而编码的蛋白磷酸酶只有不到 200 个，表明蛋白去磷酸化调控特异性较低。人类细胞所包含的 2700 种酶中有 1653 种是代谢酶，其数量远超过蛋白激酶和磷酸酶之和。重要的是，一些代谢酶具有利用蛋白质作为磷酸化底物的非代谢功能。作为催化果糖1,6-二磷酸(F-1,6-BP)水解为果糖 6-磷酸(F-6-P)的限制性糖异生酶，FBP1 被发现具有蛋白磷酸酶的功能，可以去除组蛋白 H3 T11 位点的磷酸化修饰，从而抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa)介导的脂肪酸氧化相关基因的转录和线粒体内的脂肪酸氧化。蛋白磷酸酶在不同的细胞信号通路中识别不同的底物，FBP1 是否能去磷酸化非组蛋白尚不清楚。

     《Cell Research》评述论文链接：

       https://www.nature.com/articles/s41422-023-00785-4

      杨巍维团队证实 FBP1 能够以 IκBα 作为蛋白质底物进行去磷酸化反应。评述向读者深入浅出地讲解了该研究设计与结果。该团队使用磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸二肽分子对接筛选了 57 种代谢磷酸酶，并进行分子动力学模拟，发现 FBP1 具有较强的结合自由能。MD 模拟结果显示 FBP1 以类似 F-1,6-BP 的方式去除 IκBα pS32/36 的磷酸化修饰。在 TNFα 等炎症因子刺激下，FBP1 第 213 位天冬酰胺（N213）直接与 IκBα 相互作用并去磷酸化 IκBα 第 32/36 位丝氨酸（S32/36），从而抑制 NF-κB 信号的激活。FBP1 依赖的 NF-κB 失活通过增加肿瘤细胞对炎症刺激的敏感性和阻止骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的动员来抑制结直肠肿瘤的发生。此外，直肠癌标本显示 FBP1 的表达与 NF-κB 的激活、肿瘤细胞的存活及MDSCs 的浸润相关。

      评述指出：代谢酶在代谢或关键非代谢活性的调节中表现出巨大的可塑性，在正常细胞和肿瘤细胞中通常受到不同的调节，导致癌细胞具有独特的代谢特征，以支持肿瘤生长。在包括透明细胞肾细胞癌和肝细胞癌在内的许多类型的癌症中 FBP1 经常不表达或低表达，从而赋予了肿瘤细胞在生长、对抗代谢应激和 DNA 损伤应激以及免疫逃避方面的优势。吕志民教授团队已揭示了丙酮酸激酶 M2 (PKM2)、磷酸甘油酸激酶 1 (PGK1)、磷酸烯醇丙酮酸羧酸激酶 1 (PCK1)、酮己糖激酶异构体 A (KHK-A)、己糖激酶(HK)2 和胆碱激酶α2 可作为蛋白激酶磷酸化各种蛋白质底物和调节不同的细胞功能，包括基因表达、细胞周期、核苷酸合成、糖酵解、脂代谢、自噬以及肿瘤免疫逃避等。FBP1 可以去磷酸化组蛋白 H3 和 IκBα的最新发现，拓展了我们对代谢酶具有调控蛋白磷酸化和去磷酸化功能的认知，也为开发新的肿瘤治疗方法提供了理论基础。