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甘文剑：泛素连接酶SPOP，癌症治疗极具潜力的新靶点
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发布时间：2018-09-11
甘文剑
青岛大学肿瘤研究院特聘教授
2012年北京生命科学研究所(NIBS)和北京大学联合培养博士；
2012至2018年在哈佛大学医学院做博士后/讲师。
随着《我不是药神》电影持续发酵的火热度，一种靶向抗癌药物——格列卫（影片中化名“格列宁”）被再次推送到公众视野，一时间“靶向药物”成为人们口中的热词。
01 新的癌症治疗靶点
靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂，可以使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。
靶向治疗与化疗一样可以有效治疗癌症，但是副作用与化疗相较会减少许多，这种针对性强又低副作用的优势，使得癌症治疗逐步向慢性病靠拢，使许多癌症患者有了生存期和生活质量。
然而令人遗憾的是，靶向药物并不适用于所有癌症。靶向药物的局限性再加上癌症发病率的逐年增高，让新的癌症治疗靶点成为目前肿瘤防控领域的研究热点。而近年来，越来越多的研究表明，泛素连接酶的功能紊乱与各种癌症存在密切联系，因此可能成为新的癌症治疗靶点，这也是我院特聘教授甘文剑团队正在研究的方向。
图源于泛素-蛋白酶体系统功能紊乱百科图册
02 泛素连接酶 & 泛素-蛋白酶体系统
泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，广泛参与各种生理过程, 包括细胞增殖，凋亡，转移与侵袭。泛素-蛋白酶体系统由多种不同蛋白质组成，包括泛素、泛素活化酶E1，泛素结合酶E2s，泛素连接酶E3s，26S蛋白酶体和去泛素酶。其中泛素连接酶E3s对蛋白的特异选择性降解，起到决定性的作用。
03 SPOP的抑癌分子机制
SPOP是泛素连接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白（adaptor），介导许多核蛋白的泛素化修饰，导致蛋白降解，从而调控细胞的多种功能。
最新多项全基因组测序或外显子测序研究发现，泛素连接酶SPOP在高达15%的前列腺癌中都存在基因突变。这些突变具有显性负性作用，能够抑制野生型SPOP蛋白的功能，导致其底物的积累以及肿瘤的发生。因此，SPOP的抑癌分子机制是目前癌症相关的基础研究领域的热点之一。
图为：SPOP突变导致BET蛋白在前列腺癌组织中大量积累并激活AKT-mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖及对BET抑制剂的耐药
甘文剑教授团队们目前研究的重点，是寻找被SPOP所降解的未知靶蛋白，研究该蛋白降解事件在细胞增殖和转移以及前列腺癌发展过程中的作用，包括SPOP通过促进ERG和BET蛋白的降解去抑制前列腺癌的形成与发展，而SPOP的突变导致对BET抑制剂的耐药性等。若阐明SPOP作为抑癌基因的分子机制，将为前列腺癌提供新的治疗靶点和治疗思路。
